Louise Brissette

Caractérisation de l’importance de récepteurs hépatiques effectuant la captation sélective du cholestérol estérifié des lipoprotéines

Les lipoprotéines sont des complexes lipidiques stabilisés par des protéines nommées apolipoprotéines (apo) qui assu­rent la distribution du cholestérol et des triglycérides dans le san­g. La concentration des li­poprotéines de fai­ble densité (LDL) dans le sang est positivement associée à l'incidence des  ma­ladies cardio-vasculaires. Plusieurs chercheurs, dont le Dr Brissette, sont intéressés à trouver des moyens pour diminuer le taux de LDL chez les individus à risque de développer des maladies cardio-vasculaires. Jusqu'à ce jour beaucoup d'efforts ont été dirigés vers le ré­cepteur de LDL qui entraîne la dégradation des LDL par une voie d'endocytose classi­que. Or, ce récepteur ne peut expliquer à lui seul tout le métabolisme des LDL. En effet, il faut savoir que les lipopro­téines peuvent aussi donner une partie de leurs esters de cholestérol par le biais d'autres récepteurs par un phéno­mène connu sous le nom de captation sélective. Le DrBrissette a d'ailleurs démontré en 1996 que la cellule hépati­que pouvait effectuer de la captation sélective à partir des LDL. De plus, ses travaux ont démontré qu'il y a 5 fois plus d'entrée de cholestérol par cette voie que par celle du récepteur de LDL et que ce cholestérol est normalement utilisé par la cellule.

Devant l'importance de ces éléments, l'équipe du Dr Brissette a poursuivi des travaux afin de mieux connaître cette voie métabolique. Ainsi, afin d'identi­fier le ou les récepteur(s) responsable(s) de cette activité, son groupe a modifié l'expression de deux récepteurs poten­tiels, le "scavenger receptor class B type I" (SR-BI) et le "cluster of differentiation 36" (CD36) dans des  hépatomes humains. Ceci a été accompli par l'expression constitutive du gène de chacun des récepteurs inséré en sens ou en sens contraire dans des vecteurs d'expression eucaryotiques. De cette façon, cette équipe a créé des cellules sous- ou sur-exprimant SR-BI ou CD36 qui ont permis de démontrer que, chez la cellule hépatique humaine, SR-BI est responsable de 75% de la captation sélective des esters de cholestérol des LDL. Ces résultats ont été confirmés par des travaux accomplis sur des cultures primaires de cellules hépati­ques provenant de souris normales et de souris transgéniques déficientes en SR-BI (knock-out) et par des expériences de captation in vivo dans la souris normale et celle déficiente en SR-BI. Le groupe du Dr Brissette analyse actuellement le devenir des LDL une fois appauvries en esters de cholestérol grâce à la voie de captation sélective. S'il s'avérait que la LDL devienne un meilleur ligand pour le récepteur de LDL, alors la voie de captation sélective aurait vraiment un effet positif dans le métabolisme global des LDL. Il deviendrait alors souhaitable de moduler à la hausse pharmacologiquement ou par thérapie génique le récepteur SR-BI chez un individu ayant un fort taux sanguin de LDL afin de réduire ses risques de développer des maladies cardio-vascu­laires. L’équipe du Dr Brissette veut aussi déter­miner l'importance des cavéoles, qui sont des structures de la membrane plasmique, sur l'activité de captation sélective des esters de cholestérol des LDL. Ceci parce que SR-BI et CD36 sont normale­ment retrouvés associés à ces structu­res et que ces dernières sont reconnues comme étant peu abondantes dans la cellule hépatique qui est non seule­ment leur modèle d'étude mais aussi la cellule qui assure in vivo la plus impor­tante partie de la captation sélective des esters de cholestérol.

Le foie a ceci de spécial qu'à l'instar des autres tissus et organes de notre corps, il n'a pas seulement la plus forte capacité à lier les lipoprotéines mais aussi celle de synthétiser et sécréter des apolipoprotéines sous forme libre. Le Dr Brissette investigue le rôle de cette sécrétion sur le métabolisme des LDL et des lipoprotéines de haute densité (HDL). Ainsi elle a récemment démon­tré en modulant de façon biotechnolo­gique l'expression d'apoE chez hépato­mes humains, que l'apoE hépatique fa­vorise la captation sélective des esters de cholestérol alors qu'elle interfère avec la voie de dégradation endocy­tique des LDL et HDL. Des études plus récentes ont démontré un effet contraire des apoCII et apoCIII. Ce résultat suggère que la cellule hépatique puisse selon ses besoins moduler le métabo­lisme des LDL et HDL par sécrétion d'apoE et d’apoC. Ces travaux passeront sous peu à l’étape importante de validation in vivo.