Diana Alison Averill

Toxicologie cellulaire: induction de l’apoptose par les xenobiotiques (médicaments, pesticides)

- implications pour la santé humaine

Les mécanismes d'action d'un grand nombre de substances toxiques impliquent une élévation de composés oxygénés dans la cellule, ce qui entraîne le stress oxydatif. Des polluants de l'environnement tels que l'herbicide paraquat, les hydrocarbures halogénés, le toxine aquatique tri-butyle-étain (TBT), les pesticides organochlorés (ex: heptachlore et DDT di), les composés quinones tels que la ménadione, et des médicaments anticancéreux tels que l'Adriamycine, causent des dommages tissulaires aux protéines, lipides, membranes et acides nucléiques et, en dose suffisante, peuvent induire la mort de l'organisme. Tous ces agents génèrent des intermédiaires réactifs, par exemple, le peroxyde d'hydrogène, le radical hydroxyle et l'ion superoxyde, capables d'endommager les constituants des cellules et induire la toxicité. Il est donc important de chercher à mieux comprendre les mécanismes d'action des agents toxiques qui provoquent un stress oxydatif afin de tenter d'en contrôler la toxicité. Au cours des dernières années, nous avons étudié, par une approche biochimique, les mécanismes impliqués dans la cytotoxicité, l’induction de mort cellulaire par apoptose et de signalisation cellulaire induites par le stress oxydatif (peroxyde d'hydrogène) dans les cellules de mammifères en prolifération et des hépatocytes. De plus, le rôle du stress oxydatif a été évalué dans les mécanismes de toxicité du paraquat, de la ménadione, de la bléomycine, de l'Adriamycine et du TBT. Nous avons poursuivi plusieurs stratégies afin de modifier la sensibilité des cellules aux activités cytotoxiques de ces agents en manipulant la défense cellulaire (enzymes, antioxydants, glutathion) contre le stress oxydatif. Nos travaux contribuent à l'avancement des connaissances sur les mécanismes d'action d'une série d'agents toxiques, sur le plan cellulaire et moléculaire. De plus, ils ont mis en évidence l'efficacité de certains facteurs qui pourraient être utiles pour diminuer la nocivité de ces substances toxiques.

L’induction de l’apoptose, par un aldéhyde très toxique qui s’appèle acroléine:

pertinence pour la santé humaine.

L’acroléine est un polluant omniprésent dans l’air qui a une grande importance pour la santé humaine. L’acroléine se trouve dans tous les types de fumées, notamment dans la fumée de cigarette, dans la fumée des feux de forêt et de maisons ainsi que dans les huiles de cuisson surchauffées. Dans les villes, l’acroléine se trouve comme polluant dans l’air aussi généré par les processus de combustion, par exemple, du bois, du plastique et des rejets d’automobiles. L’acroléine est aussi produite dans les cellules par l’oxydation des lipides par le stress oxydatif. L’acroléine a été impliquée dans plusieurs maladies, telles que les maladies pulmonaires (la fibrose kystique, l’asthme et l’emphysème), l’athérosclérose, l’Alzheimer, la carcinogenèse du colon et la nephrotoxicité du diabète. De plus, elle est une des métabolites de certains agents anticancéreux, notamment la cyclophosphamide. Les mécanismes de toxicité de l’acroléine dans les cellules et tissus ne sont pas très bien compris. Il est important de bien comprendre les mécanismes de toxicité de ces substances puisqu’elles peuvent avoir des conséquences néfastes pour la santé humaine. Ce projet étudie plus spécifiquement les mécanismes responsables de la mort des cellules pulmonaires et autres par apoptose, lorsqu’elles sont exposées à l’acroléine. Il est important de bien comprendre les mécanismes de toxicité afin de pouvoir trouver les stratégies pour protéger la santé humaine contre l’effet néfaste d’une telle substance.

Traitement innovateur du cancer par hyperthermie et chimiothérapie

L'hyperthermie localisée (40-45°C) est de grand intérêt dans le traitement du cancer chez l'humain. Du fait des progrès dans le domaine des technologies ultrasons et ondes ultracourtes, on peut actuellement chauffer localement des tissus cancéreux. L’hyperthermie est utilisée en clinique en combinaison avec la radiothérapie et/ou la chimiothérapie afin d’améliorer leurs effets cytotoxiques envers les tumeurs et de rendre ces traitements plus ciblés vers la tumeur. L'utilisation combinée peut augmenter l'indice thérapeutique; l'apport localisé de chaleur pourrait augmenter la cytotoxicité du médicament dans la tumeur et en même temps diminuer les effets secondaires toxiques aux tissus normaux. Des essais cliniques en Europe, au Japon et aux États-Unis ont démontré des progrès prometteurs chez des patients atteints des tumeurs de la vessie, du col utérine, de la tête et cou, du rectum, du sein, du poumon, du cerveau, et pour certains sarcomes et le mélanome. L'utilisation de la chimiothérapie en clinique est limitée car un grand nombre de tumeurs acquièrent une résistance à plusieurs médicaments différents (MDR, phénomène de résistance multidrogue). Un autre avantage est que l’hyperthermie peut renverser la résistance multiple aux médicaments. L'hyperthermie (ou choc thermique) provoque plusieurs modifications biochimiques dans les cellules, mais les mécanismes de cytotoxicité induits par la chaleur restent encore inconnu. Ce projet étudie plus spécifiquement les mécanismes responsables de la mort des cellules cancéreuses par apoptose, lorsqu’elles sont exposées au choc thermique. Cette étude nous permet de mieux connaître les modes d'action de l'hyperthermie, afin d'améliorer le traitement du cancer par chimiothérapie, et à trouver des moyens d'éliminer les cellules cancéreuses qui sont résistantes aux médicaments.